Oxidiertes Albumin als Biomarker des Leberversagens

Neues Patent Grazer Wissenschaftler

Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Leberversagens, ist aber eine schwierig zu messende Einflussgröße. Forscher der Medizinischen Universität Graz konnten nun zeigen, dass mit dem Schweregrad des chronischen Leberversagens auch die irreversible Oxidation des Bluteiweißes Albumin zunimmt. HNA2 (= irreversibel oxidiertes Albumin) erwies sich sogar als besserer Prognoseparameter für das Überleben der Patienten als der bisher für diese Zwecke verwendete MELD-Score. Geplant ist nun die Entwicklung eines Antikörpers gegen HNA2: Dieser könnte nicht nur eine vereinfachte Bestimmung von oxidiertem Albumin als Biomarker für oxidativen Stress und Leberversagen ermöglichen, sondern auch die Grundlage eines neuen Therapieverfahrens zur Entfernung von HNA2 aus dem Blut werden. 

Chronisches Leberversagen (Leberzirrhose) ist die fünfthäufigste Todesursache in der Europäischen Union. Wenn es bei einer zunächst stabilen chronischen Lebererkrankung durch eine zusätzliche Schädigung zu einer kritischen Verschlechterung der Leberfunktion kommt, spricht man von einem akut-auf-chronischen Leberversagen (acute-on-chronic liver failure, ACLF). Auslösende Faktoren für dieses mit einer hohen Sterblichkeit verbundene Krankheitsbild können zum Beispiel Infektionen, Alkoholexzesse oder andere Toxine sein. Die Forschergruppe um Rudolf Stauber, Karl Öttl und Karoline Lackner beschäftigt sich schon seit längerer Zeit mit der Frage, welche Rolle oxidativer Stress in diesem Prozess spielt und mit welchen Parametern dieser am besten gemessen werden kann. Im Rahmen dieser Arbeiten wurde auch der Zusammenhang zwischen Albuminoxidation und Leberversagen näher unter die Lupe genommen.
 
Albumin ist das mengenmäßig wichtigste Bluteiweiß. Zu seinen Hauptaufgaben gehören der Transport von wasserunlöslichen Substanzen im Blut und die Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks (Albumin bindet im Blutgefäß Wasser an sich und verhindert dadurch, dass dieses ins Gewebe austritt). Darüber hinaus ist Albumin auch ein wichtiges Antioxidans: Neben der reduzierten Form (human mercaptalbumin, HMA) findet man im Blut immer auch kleinere Mengen von reversibel oxidiertem (human nonmercaptalbumin-1, HNA1) und irreversibel oxidiertem Albumin (human nonmercaptalbumin-2, HNA2). Je größer die oxidative Belastung, desto mehr Albuminmoleküle werden irreversibel oxidiert. Durch die irreversible Oxidation kommt es nicht nur zu einer Verringerung der antioxidativen Funktion von Albumin, sondern auch zu einer Beeinträchtigung seiner Bindungsfähigkeit und Transportfunktion. Erhöhte Blutkonzentrationen von toxischen Stoffwechselprodukten und eine eingeschränkte Albuminfunktion sind auch ein typisches Kennzeichen des Leberversagens. Viele dieser Toxine können zwar mit einer Leberdialyse (MARS- oder Prometheus-System) entfernt werden, eine Elimination des funktionell geschädigten HNA2 war bisher aber nicht möglich. Dieser Umstand könnte dazu beigetragen haben, dass diese Leberunterstützungssysteme keinen Überlebensvorteil für die Patienten brachten.
 
In ihrer Studie an 29 Leberpatienten (20 Patienten mit stabiler Zirrhose und 9 ACLF-Patienten) und 15 gesunden Kontrollpersonen fanden die Forscher, dass insbesondere HNA2 mit dem Schweregrad des Leberversagens kontinuierlich anstieg. Während bei Gesunden im Mittel nur 4% des Albumins als HNA2 vorlagen, stieg der Prozentsatz des irreversibel oxidierten Albumins bei den stabilen Zirrhotikern auf 8% und bei den ACLF-Patienten auf 15%. Bemerkenswert war, dass bei keinem anderen bisher untersuchten Krankheitsbild ähnlich hohe HNA2-Werte gefunden wurden. Mit HNA2 könnte erstmals ein spezifischer Biomarker für Leberversagen zur Verfügung stehen, der zudem auch prognostische Bedeutung hat: Bei den 29 zirrhotischen Patienten konnte das 90-Tage-Überleben mit dem HNA2 besser vorhergesagt werden als mit dem MELD-Score, dem derzeitigen Standardparameter für die Kurzzeitprognose beim Leberversagen.
 
Diese ermutigenden Ergebnisse sollen nun in weiteren Untersuchungen verifiziert und ergänzt werden. Teil des Studienprogramms ist auch eine Dissertation, in der der Frage nachgegangen wird, welche Rolle HNA2 bei anderen inneren Erkrankungen spielt, die ebenfalls mit oxidativem Stress vergesellschaftet sind (z.B. Diabetes, Gelenkserkrankungen,…). Sollten sich die bisherigen Befunde bestätigen, ist geplant, einen Antikörper gegen HNA2 zu entwickeln. Bisher wird HNA2 nämlich mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen, einer aufwendigen und langwierigen Methode. Mit Hilfe des HNA2-Antikörpers könnte ein vereinfachtes und breit anwendbares Messverfahren für oxidiertes Albumin etabliert werden, das für die Diagnose und Prognose von Leberversagen im klinischen Alltag eingesetzt werden kann. Denkbar ist auch der Einsatz des Biomarkers bei anderen Krankheitsbildern und Zuständen mit chronisch erhöhtem oxidativen Stress. Darüber hinaus könnte der Antikörper in einem neuen Leberunterstützungssystem Verwendung finden, das HNA2-Molelüle durch Antikörper-Bindung aus dem Blut eliminiert. Die Entwicklung des Biomarkers und die mögliche Applikation in einem künftigen Leberdialysesystem sind auch Inhalt eines Patentes, das beim europäischen Patentamt angemeldet wurde. 

Weitere Informationen:

Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz
eMail:
Tel: +43 316 385 80268
 
Ao. Univ.-Prof. Dr. Karl Öttl
Institut für Physiologische Chemie, Medizinische Universität Graz
eMail:
Tel: +43 316 380 7544
 
Ao. Univ.-Prof. Dr. Karoline Lackner
Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz
eMail:
Tel: +43 316 385 83647


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