Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation, Medizinische Universität Graz

Fallzahlkalkulation und Fallzahl-Rekalkulation in klinischen Studien bei Auswertung mittels Kovarianzanalyse

Vortragender: Prof. Dr. Meinhard Kieser, Institut für Medizinische Biometrie und Informatik,
Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
Zeit: 10. November 2009, 16:30 Uhr s.t.
Ort: Hörsaalzentrum, Hörsaal E2, Auenbruggerplatz 15/1.UG, 8036 Graz
Einladende: Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation und
Biometrische Sektion Steiermark-Kärnten (BSSK)
Abstract: In klinischen Studien wird die primäre Fragestellung häufig mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) ausgewertet und dieses Vorgehen wird insbesondere für den Baseline-Wert als Kovariate in regulatorischen Guidelines favorisiert (CPMP, 2003). Die Fallzahl, die hierbei notwendig ist, um eine vorgegebene Power zu erzielen, hängt dabei von Nuisance-Parametern ab, deren Größe in der Planungsphase üblicherweise unsicher oder unbekannt ist. Das Design mit interner Pilotstudie (Wittes & Brittain, 1990) bietet die Möglichkeit, mit diesem Problem adäquat umzugehen: Nach einer initialen Fallzahlschätzung werden die Nuisance-Parameter (und darauf aufbauend die Fallzahl) im Studienverlauf rekalkuliert. Aus regulatorischer Sicht sind Methoden bevorzugt, bei denen die Fallzahl-Rekalkulation unter Beibehaltung der Verblindung geschieht, und für die das Signifikanzniveau kontrolliert werden kann (ICH, 1998; CHMP, 2007).

Im Vortrag werden zunächst verschiedene approximative Fallzahlformeln für ANCOVA im Fixed-Sample-Size-Design vorgestellt und hinsichtlich ihrer Genauigkeit verglichen. Es werden Methoden zur verblindeten Fallzahl-Rekalkulation im Design mit interner Pilotstudie bei Anwendung einer ANCOVA hergeleitet. Deren Eigenschaften in Überlegenheits- und Nicht-Unterlegenheits-Studien hinsichtlich des tatsächlichen Signifikanzniveaus, der erzielten Power und der erwarteten Fallzahl werden präsentiert (Friede & Kieser, 2009a, 2009b). Die vorgeschlagenen Methoden werden anhand konkreter klinischer Studien illustriert, und es werden Empfehlungen für die praktische Anwendung gegeben.

Literaturreferenzen:

  • Committee for Medical Products for Human Use (CHMP). Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. CHMP/EWP/2459/02, 2007. (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/245902enadopted.pdf, accessed 31.03.2009).
  • Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Points to consider on adjustment for baseline covariates, 2003. (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/286399en.pdf, accessed 31.03.2009).
  • Friede T, Kieser M. Blinded sample size recalculation for clinical trials with normal data in baseline-adjusted analysis. Pharmaceutical Statistics 2009a (im Druck).
  • Friede T, Kieser M. Reassessment of sample size in internal pilot study designs for non-inferiority trials evaluated with ANCOVA. Eingereicht 2009b.
  • International Conference on Harmonisation (ICH). ICH Harmonised Tripartite Guideline E9: Statistical Principles for Clinical Trials. Statistics in Medicine 1999; 18: 1905-1942.
  • Wittes J, Brittain E. The role of internal pilot studies in increasing the efficiency of clinical trials. Statistics in Medicine 1990; 9: 65-72.
 
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