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Medical University of Graz

Summary

Fragile X syndrome (FXS) is the most common inherited cause of intellectual disability and the most common genetic cause of autism spectrum disorder. It results from the silencing of the FMR1 gene and the consequent deficit or absence of the fragile X mental retardation protein (FMRP). As FMRP regulates a number of proteins important for synaptic plasticity, FXS is associated with a wide range of physical, neurological and neurobehavioural abnormalities (fine and gross motor performance, speech-language and socio-communicative functions). As FXS has, in contrast to other genetic disorders like Down syndrome, no apparent dysmorphic features peri- or even postnatally, these functional abnormalities must reach a clinical “threshold” to justify genetic testing. While the average family of individuals with FXS has concerns about the child's development during the early-mid infancy period, the average age of FXS diagnosis for boys is around 3 years of age and for girls even later around 3,6 years. This certainly delays access to services, frustrates parents, and may also lead to the birth of a second child with FXS before the diagnosis of the first one.
As knowledge about the early FXS phenotype is still limited, the proposed project intends to delineate early signs of deviation from typical development in individuals with FXS during their first two years of life. It will be based on the retrospective analysis of family audio-video recordings, a method with proven value to the delineation of early phenotypical peculiarities, for example in Rett syndrome and autism spectrum disorder. 
The aim of the proposed project is to test the hypotheses that individuals with FXS will have abnormal gross- and fine-motor development and performance; age-inadequate and abnormal postural patterns; deviations in speech-language development, socio-communicative skills and play behaviour during their first two years of life. Furthermore, we will focus on the first appearance of stereotypies such as hand flapping and biting, the first signs of tactile defensiveness, and the issue if any of the observed signs are specific for FXS.

By identifying and delineating the early signs of deviation from typical development in individuals with FXS this study has as its long term aim to facilitate timely genetic diagnosis of FXS, which will enable affected individuals to access early intervention services and alert their families to timely genetic counselling. 

 

Zusammenfassung

Das Fragile X Syndrom (FXS) ist die häufigste erbliche Ursache kognitiver Beeinträchtigung und die häufigste genetische Ursache von Autismus Spektrum Störungen. Die Inaktivierung des FMR1 Gens und das daraus resultierende Defizit oder Fehlen des Fragilen X Mental Retardation Proteins (FMRP) hat einschneidende Auswirkungen auf die synaptische Plastizität. Folglich kommt es zu einer Fülle von somatischen, neurologischen und neurobehavioralen Auffälligkeiten (z.B. in den Bereichen der Fein- und Grobmotorik, sozialen Interaktion, sprachlichen und kommunikativen Fähigkeiten). Da beim FXS im Gegensatz zu anderen genetischen Störungen, wie z.B. Down-Syndrom, peri- und auch postnatal keine Dysmorphien erkennbar sind, müssen oben genannte Auffälligkeiten eine "Schwelle" überschreiten, um klinische Beobachtungen durch eine genetische Untersuchung zu stützen. Obwohl die meisten Familien eines Kindes mit FXS bereits während des Kleinkindalters über Bedenken und Sorgen berichten, liegt das durchschnittliche Diagnosealter für Buben bei drei Jahren und für Mädchen bei dreieinhalb Jahren. Somit verzögert sich die Möglichkeit früher Intervention und führt möglicherweise zur Geburt eines zweiten Kindes mit FXS, bevor das erste Kind entsprechend diagnostiziert wurde.
Auf Grund der späten klinischen Manifestation und Diagnose ist über den frühen FXS-Phänotyp relativ wenig bekannt. Das beantragte Projekt zielt darauf ab, eben diese frühe Entwicklung in interdisziplinärer Herangehensweise detailliert zu beschreiben und frühe atypische Zeichen bei Kindern mit FXS während der ersten beiden Lebensjahre festzumachen. Um dies zu realisieren werden verschiedene Entwicklungsbereiche (Motorik, Lateralität, Sprache und Kommunikation) an Hand von Videoaufnahmen retrospektiv analysiert. Diese Methode hat sich bereits vielfach als wertvolles und valides Instrument zur Beschreibung früher phänotypischer Besonderheiten z.B. beim Rett-Syndrom und bei Autismus Spektrum Störungen erwiesen. 
Das Ziel des beantragten Projekts ist es, die Alternativhypothesen zu testen, dass Kinder mit FXS eine abnormale grob- und feinmotorische Entwicklung durchlaufen sowie atypische Verläufe in Sprachentwicklung, sozio-kommunikativen Fähigkeiten und Spielverhalten zeigen. Weiteres Augenmerk liegt auf dem ersten Auftreten von Handstereotypien, den ersten Zeichen taktiler Zurückweisung sowie der Frage nach der Spezifität zu beobachtender Besonderheiten für FXS.
Durch die Identifikation und Abgrenzung früher Abweichungen von der typischen Entwicklung bei Kindern mit FXS wird als langfristiger Effekt ein Beitrag zur frühzeitigen Erkennung von FXS erwartet, was wiederum betroffenen Kindern frühe Intervention und ihren Familien frühzeitige genetische Beratung ermöglichen würde.

 

 

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