Thomas GRIESBACHER

Dr. med. univ., ao. Univ.-Prof.
Universitätsdozent für Pharmakologie
Facharzt für Pharmakologie und Toxikologie

Leiter der Teaching Unit Pharmakologie

Otto-Loewi-Forschungszentrum
der Medizinischen Universität Graz
Universitätsplatz 4, A-8010 Graz, Austria

Tel.: +43 (316) 385-74120
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e-mail:  thomas.griesbacher @ medunigraz.at

 

Forschungstätigkeiten Wissenschaftlicher Lebenslauf

 
Allgemein: Die Forschungstätigkeit konzentriert sich vor allem auf die Aufklärung pathophysiologischer Mechanismen bei akuter Pankreatitis sowie die pharmakologische Charakterisierung neuer Wirkstoffe, die die bei Pankreatitis ablaufenden Entzündungs­mechanismen hemmen können. Im Besonderen liegt das Interesse auf der Rolle des Kallikrein-Kinin-Systems, der Rolle von Prostanoiden und Cyclooxygenase-Isoformen, der möglichen Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide aus primär afferenten Neuronen, der Phospholipidbildung und der Aktivität von Phospholipasen und anderen. Ein wesentlicher Aspekt, der in künftigen Untersuchungen bearbeitet werden soll, wird die Untersuchung der Mechanismen sein, die zur Aktivierung von nozizeptiven Neuronen im Pankreas sein, um somit neue Erkenntnisse zu den Ursachen der intensiven Schmerzsymptomatik bei akuter Pankreatitis zu erlangen. Ein weiteres Forschungsthema ist die Regulation der Organdurchblutung sowie deren Veränderung durch den Entzündungsprozess.

Kallikrein-Kinin-System: Das endogene Nonapeptid Bradykinin (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) und sein Dekapeptid-Analog Kallikrein (Lysyl-Bradykinin) haben potente Wirkungen auf Blutgefäße sowie auf primär afferente Neurone. Die Wirkungen an Blutgefäßen bestehen aus Gefäßerweiterungen im Bereich der Arterien und Arteriolen sowie Erhöhungen der Gefäßpermeabilität, während die kinin-induzierte Aktivierung primär afferenter Neurone zu starken Schmerzsymptomen führt. Im Rahmen der Untersuchung selektiver Antagonisten für Bradkinin-Rezeptorantagonisten konnte der Nachweis erbracht werden, dass in akuter Pankreatitis die Ausbildung des entzündlichen Ödems, sowie von Hämokonzentration und Hypovolämie weitgehend auf einer Aktivierung von B2-Rezeptoren beruht, diese Symptome durch eine frühzeitige Behandlung mit solchen Antagonisten also weitgehend verhütet werden kann. Obwohl diese Form eines pharmakologischen Eingriffes als protektiven Effekt gesehen werden kann, da dadurch die Akkumulation entzündungsbedingt aktivierter Enzyme wie Lipasen oder Phospholipasen im Pankreas vermindert werden kann, konnten wir mittlerweile auch nachweisen, dass umgekehrt auch die Bradykinin-Wirkungen selbst ebenfalls bestimtme Schutz­wirkungen ausüben können während der (zu frühe) Einsatz von Bradkinin-Rezeptorantagonisten auch zu Gewebe­schädigungen im Sinne von Gefäßschäden und Blutungen führen kann. Die detailierte Untersuchung aller Komponenten des Kallikrein-Kinin-Systems (Kinine, Kininogen, Gewebe- und Plasma-Kallikrein, endogene Kallikrein-Inhibitoren wie α1-Antitrypsin und α2-Makroglobulin) hat dabei ergeben, dass die übliche lineare Vorstellung der Funktion des Kallikrein-Kinin-Systems (Aktivierung von Kallikrein → Freisetzung von Kininen aus Kininogen → Rezeptoraktivierung und Auslösung von Effekten) zugunsten eines zirkulären Modells revidiert werden muss. Die bei akuter Pankreatitis initial auftretende Aktivierung von Gewebe-Kallikrein führt durch Freisetzung kleiner Mengen von Bradykinin aus basal geringgradig vorhandenem Kininogen (oder auch durch direkte proteolytische Aktivierung von B2-Rezeptoren) zu einem entzündlichen Ödem, in dessen Folge erst Kininogene aus dem Plasma als weiteres Substrat für die eigentliche Kininbildung in das Gewebe einströmen kann. Weiters gelangt im Zuge dieses positiven Feedback-Mechanismus auch aktiviertes Plasma-Kallikrein in das pankreatische Gewebe und kann sich ebenfalls an der weiteren Bradykinin-Bildung beteiligen. Neben diesem selbstverstärkenden Aspekt des Kallikrein-Kinin-Systems besteht auch ein negativer Feedback-Mechanismus, der in dem Einstrom endogener Protease-Inhibitoren aus dem Plasma in das Pankreas besteht und nach unseren Berechnungen etwa 90–99% des bei akuter Pankreatitis aktivierten Gewebekallikreins zu inaktivieren vermag. Die derzeit durchgeführten Forschungsarbeiten beschäftigen sich daher auch mit einer weiteren Aufklärung dieser endogenen "entzündungshemmenden" Aspekte des Kallikrein-Kinin-Systems.

Blutflussbestimmungen im Pankreas: Gewebedurchblutung ist ein Parameter, der für experimentelle Untersuchungen von akuten entzündlichen Erkrakungen von hohem Interesse ist. Bisher in der Literatur verfügbare Arbeiten haben sowohl Erhöhungen wie auch Erniedrigungen der Organdurchblutung bei akuter Pankreatitis berichtet. Durch die Verwendung der Wasserstoff-Clearance-Methode konnten wir zeigen, dass in dem standardmäßig verwendete experimentelle Modell für akute Pankreatitis (exokrine Hyperstimulation durch das Cholecystokinin-Analog Caerulein) die Gewebsdurchblutung relativ zum systemischen Druck signifikant erhöht ist. Dieser Effekt ist jedoch nicht eine Folge der Entzündung, sondern beruht auf einer direkten gefäßerweiternden Wirkung von Caerulein durch Aktivierung von CCK2-Rezeptoren, während die Pankreatitis in diesem Modell durch eine Aktivierung von (niedrig-affinen) CCK1-Rezeptoren verursacht wird. Im Moment wird daher untersucht, ob durch die Verwendung eines selektiven CCK1-Agonisten das experimentelle Modell insoweit verbessert werden kann, dass das zur Auslösung der Entzündung verwendete Agens selbst nicht zu Veränderungen der Organdurchblutung führt, letztere also tatsächlich nur entzündungsbedingte Veränderungen darstellen.

Prostaglandin-Freisetzung und Cyclooxygenase-Isoformen: Prostaglandine werden bei einer Vielzahl von Entzündungen freigesetzt. Unter physiologischen Bedingungen werden die prostaglandine weitgehend durch die Cyclooxygenase-1 (COX-1) gebildet während COX-2 häufig bei Gewebeschädigungen neu gebildet wird und sich an der Prostaglandinbildung beteiligen kann. Im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis gibt es aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch keine Informationen, durch welche COX-Isoform(en) zur Bildung zur Prostaglandinen führt, bzw. welche therapeutische Konsenzen die selektive Hemmung von COX-1 oder COX-2 hat. In einem weiteren Projektteil, das in Zusammenarbeit mit dem Institut für Biomedizinische Forschung geplant ist, soll die Bildung von Isoprostanen untersucht werden, die aus Arachidonsäure weitgehend unabhängig von COX freigesetzt werden und deren Bedeutung bei viszeralen Entzündungen noch weitgehend unbekannt ist. Ein dritter Aspekt des Projektes ist die Untersuchung des möglichen Zusammenhangen zwischen der Freisetzung von endogenen Kinin und Aktivierung von Kinin-Rezeptoren einerseis und COX-Aktivierung und Prostanoid-Freisetzung andererseits.

Kutane Enzündungsmechanismen: In Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Dermatologie untersuchen wir experimentell welche akuten entzündlichen Mechanismen durch Extrakte von Hausstaubmilben aktiviert werden, sowie welche Einflüsse die therapeutisch genützte Bestrahlung mit ultraviolettem Licht auf Neuropeptide in der Haut hat. Weitere Untersuchungen beschäftigen sich mit den Wirkungen von Wespengiften und anderen Toxinen.

Projekte:

  • Selektive exokrine Hyperstimulation zur Untersuchung akuter ödematöser Pankreatitis (ÖNB 9314)
  • Effekte selektiver Kallikrein-Inhibitoren in akuter Pankreatitis
  • Bradykininrezeptor-Aktivierung und Prostanoidfreisetzung in akuter Pankreatitis
  • Beteiligung neurogener Entzündungsmechanismen in akuter Pankreatitis


22.01.2010