Forschungsteam Groschner

Forschungsschwerpunkt Signaling

Teamleiter: Klaus Groschner

Fokus: Quantitative- und Synthetische Zellbiologie: Struktur-Funktions-Zusammenhänge in Ionenkanälen, regulatorische Lipid-Ionenkanal Interaktionen und neue Strategien zur photopharmakologischen und chemo-optogenetischen Intervention.

Vernetzung: Entwicklung neuer optogenetischer- und photopharmakologischer Werkzeuge (Aktuatoren) zur Kontrolle von Ionenkanälen (TRPC und Orai) mit dem Teams von Rainer Schindl (Lehrstuhl für Biophysik) und Tobias Madl (Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie); Entwicklung neuer optogenetischer Werkzeuge (Reporter) zur Registrierung und Charkterisierung von Ca²⁺ abhängigen Signalprozessen mit den Teams von Roland Malli und Wolfgang Graier; und Aufklärung der Rolle von Plasmamembran-Organell Kontakten (Micro-/Nanojunctions), speziell von Plasmamembran-ER Kontaktstellen, mit dem Team von Gerd Leitinger (Lehrstuhl Zellbiologie, Histologie und Embryologie). Neue Strategien zur präzisen Kontrolle von Immunfunktionen durch Licht werden mit dem Team von Julia Kargl etabliert. Die Kooperation mit Pedro Sanchez-Murcia unterstützt die Analyse von Struktur-Funktions Zusammenhängen in Ionenkanälen.

Projekte

Licht-vermittelte Kontrolle der TRPC3 Funktion

Lipid-gesteuerte TRPC3/6/7-Kanäle bestimmen das Schicksal einer Vielzahl von Zelltypen im gesamten menschlichen Körper. Veränderte TRPC-Kanalfunktionen scheinen als Grundlage menschlicher Pathologien wie Krebs und Entzündungskrankheiten große Relevanz zu besitzen. Effizientes therapeutisches „targeting“ von TRPC-Kanälen erfordert aber ein tiefgehendes Verständnis der molekularen Prinzipien der Kontrolle dieser Ionenkanäle durch regulatorische/therapeutische Liganden. Dieses Projekt basiert auf jüngsten Erkenntnissen zur molekularen Architektur von TRPC-Komplexen und auf dem technologischen Fortschritt im Bereich der räumlich-zeitlichen präzisen Manipulation von Ligandenkonformationen durch Licht (Photopharmakologie). Im Projekt werden strukturgeleitete Mutagenese und Molekulardynamik-Simulation (MD) mit dem photopharmakologischen und optogenetischen Technologien kombiniert um zu neuen molekularen Konzepte zu gelangen, die eine höchst präzise Manipulation der TRPC-Signalübertragung in humanen Geweben ermöglichen.
Projektdauer: 2020-10/2024
Gefördert durch: FWF P33263
Projektpartner*innen: Dirk Trauner, NYU, USA; Thomas Stockner, Medizinische Universität Wien und Toma Glasnov, Karl-Franzens Universität Graz.

Regulation von TRPV6 durch PIP2 im Membranparalipidom

TRPV6 spielt eine zentrale Rolle bei verschiedenen Erkrankungen des Menschen. Kürzlich veröffentlichte Studien und eigene vorläufige Daten zeigen, dass Mutationen, welche die Ca²⁺-vermittelte inhibition (CDI)- und die Lipid (PIP₂)-Regulation von TRPV6 beeinträchtigen, typischerweise mit einer veränderten Kanalaktivität und Sensitivität für Kanalblockade durch kleine Moleküle einhergehen. Dementsprechend haben wir die Hypothese aufgestellt, dass zentrale Mechanismen der TRPV6-Regulation PIP₂ im funktionellen Paralipidom (FPL) erfolgt, und zwar durch direkte Kommunikation zwischen TRPV6 und den Phospholipiden der Plasmamembran, vor allem PIP₂. Ziel dieses Projekts ist es, ein detailliertes Verständnis der molekularen Grundlagen der TRPV6-Regulation durch das FPL zu erlangen. Dabei sollen sowohl die regulatorische Lipidkoordination (PIP2 Bindung) im TRP Kanal aber auch lokale Ca²⁺-induzierte Änderungen der Organisation von PIP2 im FPL analysiert werden. Wir erwarten, eine erste Beurteilung der therapeutischen Relevanz des regulatorischen Phospholipidoms von TRPV6-Kanälen.
Laufzeit: 2024-2027
Fördergeber: FWF PAT 9543223
Projektpartner: Alexander Sobolevsky, Columbia University, NY, USA; Thomas Stockner, Medical University of Vienna und Christoph Romanin, Johannes Kepler University Linz

Neue Konzepte zur präzisen therapeutischen Modulation von TRPC und Piezo Kanälen

Jüngste Erkenntnisse deuten auf eine hohe pathologische Relevanz von lipid-regulierten und mechanosensitiven Ionenkanälen. Wir stellten deshalb die Hypothese auf, dass durch räumlich-zeitlich präzise Kontrolle der Kanalfunktionen und damit bestimmter zellulärer Signalmustern das Zellschicksal kontrolliert und damit auch therapeutisch wertvolle Interventionen möglich sind. Da es wachsenden Evidenz dafür gibt, dass TRPC-Moleküle als Lipidsensoren aber auch Piezokanäle als Mechanosensoren an Entzündungsprozessen der Haut und auch am Fortschreiten von Tumorerkrankungen beteiligt sind, wollen wir Konzepte entwickeln die es ermöglichen die Funktion dieser Moleküle in Keratinozyten aber auch in Immunzellen (Mastzellen, Makrophagen, NK-Zellen) zu beeinflussen um therapeutische Effekte zu erzielen. Dazu werden auch chemo-optogenetische Verfahren, speziell die genetische Manipulation von Zellen in bestimmten Zielgeweben zur Ermöglichung einer hoch-effektiven, licht-vermittelten Intervention etabliert werden.
Projektförderung beantragt: FWF – PI Sanja Curcic

Lehrstuhl für Biophysik

Univ.-Prof. Mag. Dr.
Klaus Groschner

T: +43 316 385 71500

E: klaus.groschner(at)medunigraz.at

Forschungsprofil

Team

Projektmitarbeiter*innen

Alumni und Kollaborationspartner im LS