Forschungsteam Groschner

Forschungsschwerpunkt Signaling

Teamleiter: Klaus Groschner

Fokus: Quantitative- und Synthetische Zellbiologie: Struktur-Funktions-Zusammenhänge in Ionenkanälen, regulatorische Lipid-Ionenkanal Interaktionen und neue Strategien zur photopharmakologischen und chemo-optogenetischen Intervention.

Vernetzung: Entwicklung neuer optogenetischer- und photopharmakologischer Werkzeuge (Aktuatoren) zur Kontrolle von Ionenkanälen (TRPC und Orai) mit dem Teams von Rainer Schindl (Lehrstuhl für Biophysik) und Tobias Madl (Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie); Entwicklung neuer optogenetischer Werkzeuge (Reporter) zur Registrierung und Charkterisierung von Ca²⁺ abhängigen Signalprozessen mit den Teams von Roland Malli und Wolfgang Graier; und Aufklärung der Rolle von Plasmamembran-Organell Kontakten (Micro-/Nanojunctions), speziell von Plasmamembran-ER Kontaktstellen, mit dem Team von Gerd Leitinger (Lehrstuhl Zellbiologie, Histologie und Embryologie). Neue Strategien zur präzisen Kontrolle von Immunfunktionen und zur Licht-vermittelten Intervention bei Tumorerkrankungen werden mit dem Team von Julia Kargl (zentrumsübergreifend) etabliert.

Projekte

Licht-vermittelte Kontrolle der TRPC3 Funktion

Lipid-gesteuerte TRPC3/6/7-Kanäle bestimmen das Schicksal einer Vielzahl von Zelltypen im gesamten menschlichen Körper. Veränderte TRPC-Kanalfunktionen scheinen als Grundlage menschlicher Pathologien wie Krebs und Entzündungskrankheiten große Relevanz zu besitzen. Effizientes therapeutisches „targeting“ von TRPC-Kanälen erfordert aber ein tiefgehendes Verständnis der molekularen Prinzipien der Kontrolle dieser Ionenkanäle durch regulatorische/therapeutische Liganden. Dieses Projekt basiert auf jüngsten Erkenntnissen zur molekularen Architektur von TRPC-Komplexen und auf dem technologischen Fortschritt im Bereich der räumlich-zeitlichen präzisen Manipulation von Ligandenkonformationen durch Licht (Photopharmakologie). Im Projekt werden strukturgeleitete Mutagenese und Molekulardynamik-Simulation (MD) mit dem photopharmakologischen und optogenetischen Technologien kombiniert um zu neuen molekularen Konzepte zu gelangen, die eine höchst präzise Manipulation der TRPC-Signalübertragung in humanen Geweben ermöglichen.
Projektdauer: 2020-2023
Gefördert durch: FWF
Projektpartner*innen: Dirk Trauner, NYU, USA; Thomas Stockner, Medizinische Universität Wien und Toma Glasnov, Karl-Franzens Universität Graz.

Therapeutische Manipulation von Lipid-regulierten TRPC Kationenkanälen in Tumor und Immunzellen

Jüngste Erkenntnisse deuten auf eine hohe pathologische Relevanz von lipid-regulierten TRPC Signalfunktionsmustern, basierend auf der strukturellen Dynamik der Ionenkanalkomplexe. Wir stellten deshalb die Hypothese auf, dass durch räumlich-zeitlich präzise Kontrolle von TRPC-Signalmustern das Zellschicksal kontrolliert und damit auch therapeutisch wertvolle Interventionen möglich sind. Da es einen wachsenden Konsens darüber gibt, dass TRPC-Moleküle in vielen Tumoren wesentlich am Fortschreiten der Erkrankung beteiligt sind, wollen wir Konzepte entwickeln die es ermöglichen TRPC-Funktionen spezifisch in Tumorzellen (Glioblastom) aber auch in tumor-infiltrierenden Immunzellen (Mastzellen, Makrophagen, NK-Zellen) zu beeinflussen um therapeutische Effekte zu erzielen. Dazu werden auch chemo-optogenetische Verfahren, speziell die genetische Manipulation von Immunzellen zur Ermöglichung ihrer hoch-effektiven, lichtgesteuerten Aktivierung direkt im Tumorgewebe etabliert.
Projektdauer: 2019-2022
Gefördert durch: FWF
Projektpartner*innen: Toma Glasnov, Karl-Franzens Universität Graz

Photopharmakologische Kontrolle von TRPC3/6 Kanälen in T-Zellen

TRPC-Kanäle werden in einem breiten Spektrum von Geweben und Zelltypen ubiquitär exprimiert. Ihre Rolle im Herz-Kreislauf- und Nervensystem ist gut etabliert. Darüber hinaus deuten immer mehr Befunde darauf hin, dass diese Kanäle wichtige Vermittler pathologischer Immunantworten, insbesondere derjenigen, die durch T-Lymphozyten vermittelt werden, sind. Die Rolle von TRPC-Kanälen in T-Lymphozyten ist nach wie vor schlecht charakterisiert. Photopharmakologie ermöglicht mittlerweile eine präzise Kontrolle zellulärer Funktionen durch Licht. In den letzten Jahren haben wir neue photochrome TRPC3/TRPC6-Agonisten (OptoBI-1) aber auch Antagonisten (OptoPyr2) entwickelt. Diese durch Licht kontrollierbaren Agonisten/Antagonisten ermöglichen eine präzise räumlich-zeitliche Kontrolle (Aktivierung/Hemmung) von endogenen TRPC3/6-Kanälen. In diesem Projekt wollen wir durch den Einsatz aktueller photopharmakologischer Werkzeuge die Rolle des TRPC3/6-Kanals im Immunsystem mit besonderem Augenmerk auf T-Lymphozytenfunktionen aufklären.
Projektdauer: 2021-2023
Gefördert durch: FWF
Projektpartner*innen: Susanna Zierler, Johannes Kepler-Universität Linz; Toma Glasnov, Karl-Franzens Universität Graz

Lehrstuhl für Biophysik

Univ.-Prof. Mag. Dr.
Klaus Groschner

T: +43 316 385 71500

E: klaus.groschner@medunigraz.at

Forschungsprofil

Team

Mitarbeiter*innen