Forschungsteam Schindl

Chemoresistenz von Brustkrebserkrankungen korreliert mit einer erhöhten Expression von TRPC5. In Brustkrebs Tumorzellen sind funktionelle TRPC5 Ionenkanäle in extrazelluläre Vesikel (EVs) lokalisiert.

Wir untersuchen die Freisetzung von TRPC5-haltigen EVs aus Brustkrebs-Tumorzellen und deren Bedeutung für die Tumorprogression mithilfe eines vaskularisierten in-vivo-embryonalen Hühnertumormodells, dem sogenannten CAM-Assay. Gleichzeitig werden wir Calcium- (Ca²⁺) und Fluoreszenzbildgebung des fortschreitenden Tumors durchführen um erklären zu können, welche Rolle TRPC5 bei der Entwicklung der Chemoresistenz spielt. Unser Ziel ist es, die Bildung und den Transfer fluoreszenzmarkierter TRPC5-EVs sowie die mit diesem Prozess verbundenen Ca²⁺-Signale in den beteiligten Tumorzellen mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung zu verfolgen. Darüber hinaus werden wir Ca²⁺-abhängige Genregulationsprogramme, beispielsweise von NFAT, sowohl in einzelnen Tumorzellen als auch in CAM-Tumoren untersuchen.

Projektdauer: startet 2026

Gefördert von: FWF

Glioblastom ist eine aggressive Tumorform im Gehirn. Glioblastomzellen kommunizieren und wachsen mithilfe intra-zellulärer Calcium-Signalimpulse. Diese Signale helfen dem Tumor zu überleben, Therapien zu widerstehen und sich nach einer Operation erneut zu vernetzen. Unser Projekt untersucht einen völlig neuen Ansatz zur Kontrolle dieser Calcium-Signale mithilfe von Licht.Wir wollen eine neue Klasse von Molekülen entwickeln, die einen zentralen Kalziumkanal – genannt Orai1 – allein durch das Beleuchten der Zellen mit Licht unterschiedlicher Farben an- und ausschalten. Indem wir diesen Kanal mit Licht „ein-“ und „ausschalten“, möchten wir besser verstehen, wie sich Calcium-Signale durch Netzwerke von Tumorzellen ausbreiten und wie sie wichtige Signal-Proteine aktivieren, die das Krebswachstum vorantreiben.Um dies zu erreichen, werden wir lichtempfindliche Varianten bestehender Orai1-Blocker herstellen, sie mithilfe modernster Bildgebungstechnologien testen und in Echtzeit untersuchen, wie Glioblastomzellen darauf reagieren. Dieser Ansatz der „Photopharmakologie“ ermöglicht es uns, Zellverhalten mit außergewöhnlicher Präzision zu steuern.

Das Projekt wird von Bernadett Bacsa, Sanja Curcic und Rainer Schindl gemeinsam mit Kooperationspartner Toma Glasnov für die synthetische Chemie und optische Kontrolle von Ionenkanälen geleitet. Durch die Bündelung ihrer Kompetenzen eröffnen sich neue Wege, die Kommunikationssysteme zu verstehen – und möglicherweise zu stören –, die das Glioblastom so schwer behandelbar machen.

Projektdauer: startet 2026

Gefördert von: FWF

Projektleitung: Rainer Schindl und Bernadett Bacsa

Unsere Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung kontaktlos gesteuerter Chemotherapie, die direkt am Tumorort verabreicht wird. Wir untersuchen die raumzeitlich kontrollierte Chemotherapie und ihre Wirkung auf das Tumormikromilieu (TME) sowie ihr Potenzial für den klinischen Einsatz. Im Labor kombinieren wir Implantatprototypen mit präklinischen Tumormodellen (Pankreaskarzinome, Fibrosarkome und Hirntumoren), um die ortsspezifische und zeitlich präzise Freisetzung von Therapeutika zu ermöglichen. Dabei untersuchen wir die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Chemotherapie, analysieren die dynamischen Prozesse im Tumormikromilieu und steuern sie gezielt, um tumorsuppressive Effekte zu fördern.

Projektdauer: laufend

Gefördert von: BioTechMed Graz, EIC Pathfinder

Projektpartner*innen: Julia Kargl, Nassim Ghaffari, Beate Rinner, Martina Schweiger, Johannes Bintinger, Hannes Mikula, Linköping University, CEITEC Brno, Marton Bojtar

Orai-Kanäle sind ubiquitär exprimierte Ca²⁺-Kanäle, die den speichergesteuerten Calciumeinstrom vermitteln, einen grundlegenden Signalweg, der für die Aktivierung von Immunzellen und die Gewebehomöostase erforderlich ist. Eine dysregulierte Orai-Signalübertragung trägt zu einer Vielzahl von Krankheiten bei, darunter Asthma, allergische und autoimmune Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs, während Funktionsverlustmutationen schwere Immundefektsyndrome verursachen. Trotz bedeutender Fortschritte bei der Entwicklung von niedermolekularen Orai-Inhibitoren weisen die derzeitigen Verbindungen Einschränkungen hinsichtlich Spezifität, Reversibilität und mechanistischer Kontrolle auf. Dieses Projekt entwickelt Orai-Inhibitoren der nächsten Generation unter Verwendung strukturgeführter Designansätze, darunter strukturbasierte Peptidomimetika, De-novo-Peptidbinder und photoaktivierbare niedermolekulare Verbindungen. Es integriert molekulares Design mit funktioneller Bewertung in biochemischen und zellulären Systemen. Das Ziel ist die präzise und kontrollierbare Regulierung der Orai-Kanalaktivität für immunmodulatorische Therapien der nächsten Generation.

Projektdauer: laufend

Gefördert von: FWF

Projektpartner*innen: Rainer Schindl, Juan Toledo Marcos, Pedro A. Sánchez Murcia, Bruno Di Geronimo, Toma Glasnov, Kata Horváti, István Mándity, Viktor Farkas

TRPC6-Kanäle sind Ca²⁺-permeable Ionenkanäle, die zunehmend als wichtige Regulatoren von Immunreaktionen anerkannt werden und in der Lunge stark exprimiert sind. Unsere vorläufigen Daten belegen die funktionelle Expression von TRPC6 in menschlichen Eosinophilen, was auf ihre Rolle bei allergischen Atemwegsentzündungen hindeutet. Wir untersuchen die (patho)physiologische Rolle der TRPC6-vermittelten Signalübertragung in Eosinophilen im Zusammenhang mit allergischem Asthma. Wir kombinieren Funktionsanalysen menschlicher Eosinophilen mit Expressionsprofilen in menschlichem und murinem Lungengewebe. Die translationale Relevanz wird anhand eines Mausmodells für allergeninduzierte Atemwegsentzündungen und modernster pharmakologischer und bildgebender Verfahren untersucht, um TRPC6-abhängige Signalwege zu definieren.

Projektdauer: startet 2026

Gefördert von: FWF

Projektpartner*innen: Eva Böhm, Thomas Bärnthaler

Makrophagen sind wichtige Regulatoren dieser Reaktion, wobei eine unausgewogene pro- und antiinflammatorische Polarisierung zu einem Zytokinsturm und Organversagen führt. TRPC-Kanäle sind Ca²⁺-permeable Ionenkanäle, die die Makrophagenpolarisation und die Entzündungssignale entscheidend modulieren. Dieses Projekt untersucht die (patho)physiologische Relevanz der TRPC-abhängigen Signalübertragung in Makrophagen während einer bakteriellen Infektion. Wir integrieren In-vitro- und In-vivo-Infektionsmodelle mit fortschrittlichen Einzelzell- und biochemischen Ansätzen, um TRPC-Kanäle als wirtsgerichtete therapeutische Ziele für Lungenentzündung und Sepsis unter Verwendung von Burkholderia pseudomallei zu identifizieren.

Projektdauer: laufend

Gefördert von: Stadt Graz

Projektpartner*innen: Sabine Wagner-Lichtenegger, Kata Horváti

Wir untersuchen die Struktur des TRPC3-Proteins mittels Kryo-EM und nutzen dabei eine neuartige Strategie mit photoschaltbaren Liganden, um den bisher nicht aufgelösten offenen Konformationszustand zu erfassen. In unserem Labor führen wir die Proteinproduktion und -reinigung aus Zellkultursuspensionen durch, gefolgt von biochemischen Analysen, um die strukturelle Integrität vor der Kryo-EM-Untersuchung sicherzustellen. Diese erfolgt in Zusammenarbeit mit Dr. Christine Ziegler an der Universität Regensburg.

Wir verwenden fortschrittliche membranähnliche Extraktionssysteme, darunter DIBMA-basierte Nanodiscs, bereitgestellt von Dr. Sandro Keller an der Universität Graz. 

Durch die Aufklärung dieser Strukturen wollen wir potenzielle Mechanismen der TRPC3-Ionenselektivität identifizieren und damit letztlich die rationale Entwicklung spezifischer pharmakologischer Wirkstoffe für zukünftige therapeutische Anwendungen ermöglichen.

Dauer: laufend

Gefördert: FWF

Projektleitung: Oleksandra Tiapko

Projektpartner*innen: Jasmin Baron, Christine Ziegler, Rainer Schindl, Sandro Keller, Gerd Leitinger, Anita Emmerstorfer-Augustin, Klaus Groschner

Unsere Forschung zeigt, dass TRPC1 die phosphorylierungsabhängige Proteinexpression sowie den Cholesterinstoffwechsel in hippocampalen Neuronen gealterter Mäuse moduliert. Beide Prozesse sind entscheidend an der Entstehung und möglichen Prävention der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse zielt dieses Projekt darauf ab, die Rolle von TRPC1 in der AD-Pathogenese mithilfe dissoziierter hippocampaler Neuronen, die Amyloid-β ausgesetzt werden, zu untersuchen. Dabei kommen biochemische, elektrophysiologische und fluoreszenzbasierte Bildgebungsverfahren zum Einsatz.

Dieses Projekt wird dazu beitragen, TRPC1 als potenziellen Faktor bei AD-relevanten Mechanismen zu etablieren und eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen zur Beteiligung von TRPC1 an neurodegenerativen Erkrankungen zu schaffen.

Dauer: laufend

Gefördert: MEFOgraz GESUNDHEIT3000

Projektleitung: Oleksandra Tiapko

Projektpartner*innen: Julia Skerjanz, Jasmin Baron

Neuere Kryo-EM-Studien konnten TRPC6 ausschließlich in geschlossenen Konformationen erfassen und liefern daher nur begrenzte Einblicke in die Dynamik der Kanalöffnung, selbst in Anwesenheit von Aktivatoren. Elektrophysiologische Daten zeigen, dass TRPC6 einen kurzlebigen offenen Zustand aufweist, was darauf hindeutet, dass das intrinsische Gating-Verhalten die strukturelle Charakterisierung des aktiven Kanals erschwert.

Um diese Einschränkung zu überwinden, setzen wir in Zusammenarbeit mit Dr. Johannes Preiner die Hochgeschwindigkeits-Atomkraftmikroskopie (HS-AFM) ein – eine hochmoderne Technik, die hochauflösende, zeitaufgelöste topografische Abbildungen von Membranproteinen ermöglicht. Unser Ziel ist es, die Gating-Dynamik von TRPC6 in Reaktion auf verschiedene Agonisten sichtbar zu machen. Mit diesem Ansatz möchten wir das mechanistische Verständnis der TRPC6-Funktion in naturnahen Umgebungen vertiefen und eine Grundlage für die zukünftige pharmakologische Modulation schaffen.

Dauer: laufend

Gefördert: Österreichische Akademie der Wissenschaften, ÖAW

Projektleitung: Jasmin Baron, Oleksandra Tiapko und Rainer Schindl

Projektpartner*innen: Gerd Leitinger, Matthias Gsell

Die Dysfunktion von Ca²⁺-Kanälen ist ein wesentlicher Faktor in der Entstehung neurodevelopmentaler Störungen (NDDs). Mit diesem Projekt wollen wir eine potenzielle mechanistische Verbindung zwischen Ca²⁺-durchlässigen TRPC3-Kanälen und der Pathologie von NDDs aufdecken. Wir haben patientenbasierte TRPC3-Mutationen identifiziert, die mit NDD-ähnlichen Symptomen assoziiert sind, und erhalten so eine einzigartige Möglichkeit, zu untersuchen, wie veränderte TRPC3-Funktion die neuronale Entwicklung und Netzwerkbildung beeinflussen kann.

Wir charakterisieren diese Mutationen mit einem multidisziplinären Ansatz, der Elektrophysiologie, Fluoreszenzbildgebung, biochemische Assays und transgene Mausmodelle kombiniert. Auf diese Weise untersuchen wir, wie TRPC3-Varianten das Kanal-Gating, Calcium-Signaling, die neuronale Morphologie und die synaptische Integration während kritischer Entwicklungsphasen des Gehirns modulieren.

Mit diesem Projekt wollen wir TRPC3 als bisher unbekannten molekularen Akteur bei NDDs etablieren, kausale Zusammenhänge zwischen TRPC3-Dysfunktion und neurodevelopmentalen Phänotypen aufzeigen und einen mechanistischen Rahmen schaffen, der zukünftige therapeutische Strategien zur gezielten Modulation von TRPC3-vermitteltem Signaling in neurodevelopmentalen Störungen ermöglichen kann.

Dauer: laufend

Gefördert: FWF

Projektleitung: Oleksandra Tiapko

Projektpartner*innen: Julia Skerjanz, Stephanie Efthymiou, Gerald Obermair, Thomas Stockner, Klaus Groschner, Pedro Sanchez Murcia

TRPC3 und TRPC6 sind Ca²⁺‑permeable Ionenkanäle, die zunehmend als wichtige Regulatoren der Immunzellfunktion erkannt werden. Psoriasis ist eine chronisch‑entzündliche Hauterkrankung, die durch eine Fehlregulation der angeborenen und adaptiven Immunität entsteht. Obwohl eine veränderte TRPC6‑Expression in psoriatischen Hautläsionen beschrieben wurde, ist die Rolle der TRPC3/6‑vermittelten Signalwege in der Immunregulation der psoriatischen Entzündung bislang ungeklärt.

Wir untersuchen, ob die TRPC3/6-abhängige Ca²⁺-Signale die Aktivierung von Immunzellen beeinflussen und zur Entwicklung der Psoriasis beitragen. Unser Ziel ist es, jene Immunzellsubtypen zu identifizieren, die am stärksten durch eine Modulation von TRPC3/6 betroffen sind, und das therapeutische Potenzial einer gezielten Beeinflussung dieser Kanäle zu evaluieren.

Duration: startet 2026

Gefördert: Medizinische Universität Graz

Projektleitung: Sanja Curcic

Projektpartner*innen: Peter Wolf, Nicole Golob-Schwarzl, Theresa Benezeder, Klaus Groschner

Mechanischer Stress im Hautgewebe wurde in den letzten Jahren immer klarer als zentraler Faktor bei entzündlichen Erkrankungen erkannt und der mechanosensitive Ionenkanal PIEZO1 als neues vielversprechendes therapeutisches Angriffsziel in Hautzellen (Keratinozyten und Fibroblasten) identifiziert. Unsere Experimente zeigen, dass PIEZO1-Aktivierung die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen während seine Grundaktivität für entzündungsinduzierte Zytokinproduktion essentiell ist.

Wir untersuchen, ob die Hemmung oder gezielte Modulation von PIEZO1 die Entzündungsreaktion von Keratinozyten bei chronischen Hauterkrankungen reduzieren könnte. Unser Ziel ist es, die zentralen Signalwege zu identifizieren, die an PIEZO1 vermittelten Immunfunktionen beteiligt sind, und zu bestimmen, ob die Beeinflussung dieses Kanals eine neue Strategie zur Kontrolle kutaner Entzündungen darstellen könnte.

Dauer: laufend

Gefördert: Kulturamt der Stadt Graz

Project Lead: Sanja Curcic

Projektpartner*innen: Birgit Lohberger, Klaus Groschner, Thomas Bärnthaler, Michael Dengler

Eine koordinierte Kalziumsignalisierung innerhalb des Tumorzellnetzwerkes ist die Basis für den Wachstum von Glioblastomen (GBM), den aggressivsten primären Hirntumoren. Die neu entdeckten, physiologisch aktiven pseudosynaptischen Verbindungen zwischen Neuronen und GBM-Zellen eröffnen die Möglichkeit, etablierte neurostimulatorische Verfahren für die Behandlung von Hirntumoren neu zu nutzen. 

In diesem Projekt untersuchen wir die Funktion von Kalzium-Ionenkanälen und ihre Rolle für die Signalweiterleitung innerhalb des GBM-Netzwerks. Speziell untersuchen wir wie zelluläre Kalziumsignale  Genregulation und das Wachstum von Tumorzellen co-regulieren. Dazu setzen wir elektrische Wechselfelder in vitro und ex ovo ein, um die zelluläre unter interzelluläre Kalzium Signale zu unterdrücken und damit eine Methode zu entwickeln um das Fortschreiten von GBM zu hemmen.. Im Labor kombinieren wir Live-Cell-Techniken wie Elektrophysiologie und Fluoreszenzmikroskopie in Zellexperimenten und im 3R-Tumormodell auf der chorioallantoischen Membran von Hühnerembryos. Mittels fluoreszenbasierter Reporter für Kalzium und Genregulation beabsichtigen wir, die Auswirkungen der elektrischen Stimulierung auf dasTumorwachstum zeitlich und örtlich aufzulösen.

Dauer: laufend

Gefördert: Land Steiermark, FWF

Projektleitung: Marta Nowakowska-Desplantes

Projektpartner*innen: Rainer Schindl, Linda Waldherr, Zhanat Koshenov , Eric Glowacki  (CEITEC Brno), KU Leuven

Das Projekt PHOENIX entwickelt mit sogenannten „Photocages“ eine neue Klasse lichtaktivierbarer Chemotherapeutika, um die systemische Toxizität herkömmlicher Krebsbehandlungen durch präzise und kontrollierbare, lokale Freisetzung zu minimieren. Diese xanthenium-basierten Photocages werden durch Licht (oranger bis roter Bereich) aktiviert und ermöglichen eine sauerstoffunabhängige Wirkstofffreisetzung, was sie besonders effektiv für die Behandlung therapieresistenter, hypoxischer Tumore macht. Im Vergleich zu bisherigen Technologien zeichnen sich Photocages durch eine verbesserte photochemische Effizienz und hohe Stabilität unter physiologischen Bedingungen aus. Die Plattform erlaubt dabei sowohl die lokale Anwendung als auch die tumorspezifische Adressierung durch die Kopplung an Antikörper- und Hydrogel-Konjugate.

Dauer: startet 2026

Gefördert: Young Pilot Call, Med Uni Graz 

Projektleitung: Verena Handl

Projektpartner*innen: Linda Waldherr, Nassim Ghaffari Tabrizi-Wizsy, Márton Bojtár